Una vita in avanti per l’umanità

La tecnica di manipolazione delle cellule del sistema immunitario, è parte integrante della cosiddetta terapia genica o immunoterapia, che a sua volta costitui-sce una forma innovativa di trattamento, nata dalla consapevolezza che la causa della malattia sia da imputare a un difetto presente nei geni delle cellule. Nel caso specifico delle malattie genetiche, sebbene la suddetta terapia possa essere estesa anche ad altre patologie, il difetto si acquisisce fin dalla nascita e coinvolge indistintamente tutte le cellule. Grazie al sussidio dell’ingegneria genetica, è stato tuttavia possibile, nel corso degli anni, manovrare i geni e costruirne in laboratorio uno che fosse funzionale alla correzione di una data anomalia, sebbene la più seriosa difficoltà di un simile approccio terapeutico consista nell’immettere il nuovo gene nelle cellule del malato. Emblematico è, infatti, il caso della modificazione delle cellule nel sistema immunitario, rappresentante, ad oggi, una delle strategie più innovative e ben auspicanti nella ricerca contro i tumori, sperimentata per la prima volta con successo nel 2012, negli Stati Uniti, su una bambina di 7 anni affetta da leucemia linfoblastica acuta, grazie all’intervento dei ricercatori dell’Università della Pennsylvania presso il Children Hospital di Philadelphia. Da allora sono state molteplici le sperimentazioni condotte in tutto il mondo e ciascuna di esse ha convogliato risultati che nell’arco di pochi mesi hanno consentito alla Food and Drug Administration (FDA), l’agenzia del governo americano responsabile della regolamentazione dei prodotti immessi nel mercato, di approvare il primo farma-co a base di CAR-T sviluppato dall’industria farmaceutica, il cosiddetto Kymriah. Il primo grandioso traguardo conseguito in Italia risale, invece, allo scorso febbraio 2018, quando i medici e i ricercatori dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma hanno sottoposto alle medesime cure un bambino di 4 anni, affetto anch’egli da leucemia linfoblastica acuta (LLA) di tipo B cellulare, il tipo di tumore più frequente in età pediatrica (400 nuovi casi ogni anno in Italia). Il paziente, già vitti-ma di due recidive, la prima insorta dopo trattamento chemio-terapico, la seconda a seguito del trapianto di midollo osseo da donatore allogenico, era dunque refrattario alle terapie convenzionali, chiarendo sin da subito ai medici che qualsiasi altra terapia avrebbe rappresentato per lui unicamente una strategia palliativa e dall’efficacia transitoria. Ad oggi, per fortuna, il bambino è il primo paziente italiano ad essere stato curato con questo approccio rivoluzionario, mutuato all’interno di uno studio accademico, promosso dal Ministero della Salute, dalla Regione Lazio e dall’AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca contro il Cancro), e ad un mese trascorso dall’infusione delle cellule riprogrammate in laboratorio, il paziente è sta-to dimesso per la conclamata assenza di cellule leucemiche nel midollo osseo. I medici e i ricercatori del Bambino Gesù hanno proceduto con la somministrazione della nuova terapia prelevando i linfociti T (cellule fondamentali della risposta immunitaria) del paziente per poi modificarle geneticamente attraverso un recettore chimerico sintetizzato in laboratorio, il cosiddetto recettore CAR (Chimeric Antigenic Receptor), responsabile del potenziamento dei linfociti e del renderli in grado, una volta reinfusi nel paziente, di riconoscere e attaccare le cellule tumorali presenti nel sangue e nel midollo, fino a che vengano completamente depennate. L’approccio e il trial accademico adottato dai ricercatori di Roma, sotto la guida del prof. Franco Locatelli, direttore del dipartimento di Onco – Ematologia Pediatrica, Terapia Cellulare e Genica, si distingue tuttavia da quello nord-americano, in primis per la piattaforma virale utilizzata per la trasduzione delle cellule e dunque per attuare il percorso di modificazione genetica, prevedendo in questo caso anche l’inserimento della Caspasi 9 Inducibile (iC9), un gene definito “suicida” in quanto attivabile in condizioni sfavorevoli e capace di bloccare l’azione dei linfociti modificati; per la sequenza genica realizzata e, infine, per la natura della sperimentazione, in quanto il progetto è strettamente correlato all’attività dell’ Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), che stabilisce rigidamente che la produzione del farmaco biologico deve durare due settimane, per poi ottenere, nell’arco di circa dieci giorni, tutti i test indispensabili per garantire la sicurezza dello stesso prima che venga infuso endovena nel paziente. Per quanto concerne poi le prospettive future, nonostante si tratti ancora di una fase di sperimentazione clinica, in cui il trattamento si somministra prevalentemente a pazienti con tumori del sangue in stadio avanzato e nono-stante i farmaci biologici vengano adoperati unicamente in reparti eccezionalmente attrezzati e con grande esperienza a causa della potenza e velocità di azione dei linfociti T che una volta reinfusi possono creare violente reazioni nell’organismo dei pazienti, secondo il prof. Locatelli, «l’infusione di linfociti geneticamente modificati per essere reindirizzati con precisione verso il bersaglio tumorale rappresenta un approccio innovativo alla cura delle neoplasie e carico di prospettive incoraggianti. Certamente siamo in una fase ancora preliminare, che ci obbliga ad esprimerci con cautela. A livello internazionale sono già avviate importanti sperimentazioni da parte di industrie farmaceutiche. Ci conforta poter contribuire allo sviluppo di queste terapie anche nel nostro Paese e immaginare di avere a disposizione un’arma in più da adottare a vantaggio di quei pazienti che hanno fallito i trattamenti convenzionali o che per varie ragioni non possono avere accesso a una procedura trapiantologica». Il prof. Bruno Dallapiccola, direttore scientifico dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, ha poi aggiunto che si tratta di «una pietra miliare nel campo della medicina di precisione in ambito onco-ematologico. Le terapie cellulari con cellule geneticamente modificate ci portano nel merito della medicina personalizzata, capace di rispondere con le sue tecniche alle caratteristiche biologiche specifiche dei singoli pazienti e di correggere i difetti molecolari alla base di alcune malattie. E’ la nuova strategia per debellare malattie per le quali per anni non siamo riusciti a ottenere risultati soddisfacenti. Un settore di avanguardia nel quale l’Ospedale non poteva non essere impegnato. Siamo riusciti in tempi record a cre-are un’Officina Farmaceutica, a farla funzionare, a certificarla e ad andare in produzione. Il risultato incoraggiante di oggi in campo onco-ematologico, con la riprogrammazione delle cellule del paziente orientate contro il bersaglio tumorale, ci fa essere fiduciosi di avere a breve risultati analoghi nel campo delle malattie genetiche, come la talassemia, l’atrofia muscolare spinale o la leucodistrofia». È il caso, infatti, dello studio condotto su una bambina colpita da neuroblastoma, nella tenacia e nel desiderio di poter estendere la terapia genica finanche ai tumori solidi, più facilmente identificabili come carcinomi, così da poter abbattere anche quelle difficoltà aggiuntive degli stessi, rappresentate dal raggiungimento degli antigeni tumorali e dall’ambiente intorno al tumore, spesso ostile.
È chiaro, tuttavia, come passi da giganti siano stati mossi in tale campo, e per quanto finora si tratti di sperimentazioni su piccoli numeri di pazienti e per quanto si debba nutrire prudenza e cautela, come ha spiegato Andrea Biondi, direttore della Clinica Pediatrica, alla Fondazione Monza-Brianza, la CAR-T Therapy è puro sinonimo di speranza. Servono anni di controlli per poter dire di essere definitivamente guariti, ma anche quando il tumore continua a progredire nonostante i ri-petuti trattamenti convenzionali, allora questa particolare for-ma di immunoterapia può comunque garantire la speranza di una lunga sopravvivenza. Sono proprio gli esiti delle varie ri-cerche scientifiche presentate all’ultimo convegno dell’American Society of Hematology di Atlanta a imputare ai CAR-T il merito di rappresentare la strategia di intervento più nuova, la prima dalla straordinaria potenza antineoplastica nonostante l’ancora labile fase di sperimentazione, la prima ad aver riacceso la speranza, la fiducia e l’entusiasmo per una lotta secolare contro un nemico da sempre percepito come inarrestabile.

A cura della direttrice Stefy Bertucci

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